从分子快照到统计与学习
高分子构象统计：采样、分布与独立样本
用手机拍一团松散的耳机线，你能从这一张照片判断它通常占多大地方吗？把线提起来，抖散，再放回桌面，两个接头之间的距离就变了。分子链也有许多可能的姿态，周围分子的热运动会不断扰动它。研究一条生物大分子，除了知道它由什么连接而成，还需要知道它会怎样变化，以及哪些变化经常发生。
这个问题直接关系到研究中的几个决定：模拟应该保存多少帧，平均尺寸后面应当写多大的误差条，AI的训练集和测试集又该怎样分开。本节从“拍照”开始，把分布、标准差和独立样本逐一讲清楚，再用一个可以完整运行的例子检查它们。读完以后，面对一张装着许多分子数据的表，你会多问一步：这些行到底来自多少份新信息？
01一张照片告诉我们什么
先把镜头拉近。一个构象，是分子链在某一时刻的空间安排：每个原子或模型中每颗珠子在哪里，整条链怎样弯曲，哪些部分靠得近。给同一条链换一种姿态，化学连接可以完全不变，构象却已经改变。《高分子结构基础：连接、链长与尺度》用“散珠与项链”解释连接的重要性；现在要在项链保持连接的前提下，研究它有多少种摆法。对于蛋白质和核酸，序列告诉我们单元的排列，构象描述这些单元在空间里的安排，两者提供的信息互相补充。
在固定温度、溶剂和链长等条件下，某些姿态出现得多，某些出现得少。把所有允许的状态及其出现的概率放在一起考虑，就得到统计物理中的系综。为了在计算机上研究它，我们抽取许多构象组成样本。可以把系综想成一副张数极多、各张出现机会并不一定相同的牌，模拟得到的构象是从这副牌中抽出的记录。抽到哪几张有随机性，牌的组成和抽取规则决定了长期能够看到的规律。
这一层区分在生物大分子研究中很实用。同一条蛋白质序列在固定溶液条件下出现许多构象，讨论的是构象分布；把不同序列、不同链长的蛋白质混在一起，得到的分布还包含对象之间的差异。如果两种变化混在一张直方图里，就很难判断图变宽究竟因为分子更柔软，还是因为样品本来就有更多种类。建立数据表时记录序列、链长、温度和溶液条件，正是为了能在分析时把这些问题分别提出。
1827年，植物学家Robert Brown观察植物花粉内部微小颗粒在水中的运动。他后来也检查了其他材料，发现这种运动并不限于有生命的对象。1828年发表的记录让一个原本很容易被解释成“生命活动”的现象，变成了需要更一般物理解释的问题。显微镜下可见的是微粒，它们的无规则运动给研究者留下了连续观察的线索。我们今天从多次观测寻找统计规律，与这种把现象记录下来、再比较不同对象的做法相通。[1]
从植物材料出发，比较其他材料，让“运动来自什么”成为可以逐项检查的问题。
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下面用一个容易计算的珠链模型练习观察。每条链由32段组成，每段长1 nm，相邻两段可以自由改变方向。每次抽样都重新生成所有方向，得到一幅独立构象。这个模型暂时允许链穿过自己，也省略了真实生物大分子的侧基和特定相互作用；它适合把“同样的连接可以对应许多尺寸”这件事单独拿出来看。图中显示三维构象在平面上的投影，端到端距离则用完整三维坐标计算，所以投影里看着很短的一段，在空间中仍然保持1 nm。
翻看同一链模型的不同构象
如果只保存其中一幅，首尾距离可能碰巧很小，也可能比较大。保存2000幅以后，就可以把距离按区间计数：落在4到4.5 nm之间的有多少幅，落在4.5到5 nm之间的又有多少幅。把这些计数排成柱子，就得到直方图。它把许多看起来杂乱的姿态压缩成一个可以回答问题的对象：多数构象占据什么尺度，特别伸展的状态常不常见，换一种条件后分布是整体移动，还是只改变了尾部。
一份分布也不等于一条运动轨迹。直方图告诉你各个区间出现了多少次，已经丢掉先后顺序；轨迹保留了顺序，因而能回答“从一个状态走到另一个状态需要多久”。把同一组照片重新排序，直方图不变，看到的运动过程却会改变。后面研究分子松弛、折叠和采样时，需要同时保留这两种视角。
02平均数之外，还要留下变化的幅度
平均数很适合给一组数据找一个中心。测到三次距离分别为3、4、5 nm，总和12 nm，除以3次，得到4 nm。这里“除以3”表示把总量平均分到每次观测上，因此单位仍然是nm。用字母X表示要统计的量，用下标j给记录编号，X₁就是第一条记录，X₂就是第二条。字母上方的一横表示这批记录的平均值，数学中常称它为样本均值。
式子里的Σ是求和符号，把它展开，就是从j=1开始逐个相加，一直加到j=n，再除以记录总数n。例如三幅照片量得4、5、6 nm，平均值就是(4+5+6)/3=5 nm；记录变成三千幅，计算规则完全相同。X用来代表选中的观测量，它可以是链的尺寸、能量、荧光强度，也可以是预测误差。选好这列数以后，求和与除法才有清楚的对象：4 nm能与6 nm相加，一列长度和一列能量却不能混在同一次平均里。
现在把记录换成1、4、7 nm。平均数仍是4 nm，但第一组数据离中心较近，第二组明显散得更开。如果只在论文表格中写“平均4 nm”，读者看不出两组分布的差别。柔软分子在一段时间内的尺寸波动，与尺寸较稳定的分子，可能因此被写成同一个结果。我们还需要一种量，表示各次观测离中心有多远。
先试着把每个数减去平均数。第一组得到−1、0、1 nm；第二组得到−3、0、3 nm。直接相加，两组都得到0，因为正负偏离抵消了。为了留下偏离的大小，可以先平方，再平均。第一组的平方偏离平均为2/3 nm²，第二组为6 nm²。方差便是这样得到的。最后开平方，第一组约为0.816 nm，第二组约为2.449 nm，单位回到原来的长度，这就是标准差。第二组的标准差是第一组的3倍，和我们看到的伸展幅度一致。
上面的计算把三种数各出现一次的情形当成完整分布，用3作分母。如果这三个数只是从更大总体中独立抽出的少量记录，而我们要估计总体的方差，常用的样本方差会改用n−1作分母。为什么少减了一个？因为中心也由这批数据估计，偏离值被迫满足总和为0。前两个偏离一旦确定，第三个就跟着确定了。对独立、同分布且方差有限的抽样，这种约束使直接除以n的结果平均偏小；除以n−1能校正方差估计的这一偏差。代码中的ddof=1就是指定这个分母。[4]
这里μ读作“缪”，表示总体均值；σ读作“西格玛”，表示总体标准差。尖括号表示按总体分布取平均，σ²便是总体方差。下面一行的s²则由手中的n条记录估计，使用样本均值。对刚才两组三条记录，样本标准差分别为1和3 nm。两种计算规则对应的任务已经不同，因此写出数值时要交代是在描述完整的有限分布，还是用抽样去估计更大的总体。
平方偏离也会让很远的点产生较大影响：偏离从1变成10，平方贡献会从1变成100。这在研究中有两面性。如果链偶尔真的进入很伸展的构象，远处的点是重要信号；如果测量仪器偶发异常，它也会显著改变结果。平均数和标准差因此需要与分布图一起阅读。尤其当分布有两个峰时，均值可能落在两个峰之间一个很少出现的位置，像把早晚两个交通高峰平均成“中午最拥挤”。数据的中心有用，常见状态是否就在中心附近，还要看图。
动手算一遍。把3、4、5 nm都增加2 nm，得到5、6、7 nm。均值怎样变化？每个数减去新均值以后，得到的偏离有没有变化？再把原来的三个数都乘以2，比较标准差与方差各扩大多少倍。前一个操作帮助区分“中心移动”和“分布变宽”，后一个操作可以直接检查单位平方的含义。
展开计算
加2 nm后，均值从4变成6 nm，偏离仍为−1、0、1 nm，因此标准差不变。乘以2后，均值从4变成8 nm，所有偏离也乘以2；标准差乘以2，方差乘以4。使用总体分母或样本分母，都满足这两条变化关系。
03拍得更多，为什么有时并没有准得更快
标准差描述记录彼此有多大差别，平均值本身的精度则是另一个问题。想知道全校学生的平均身高，可以随机抽取一组学生来估计；换一组学生，平均数会稍有变化。学生身高的分散程度是个体之间的差别，不同抽样得到的平均身高之间的分散程度，才衡量这次估计有多稳定。在分子计算中，构象的尺寸可以有很大波动，而它们的平均尺寸仍然可以估计得很精确。
把“抽取n次观测、算出一个均值”的整个实验重复许多遍，再计算这些均值的标准差，得到的量叫标准误差，常简写为SE。对于独立、同分布且方差有限的观测，SE有一个简洁表达。独立表示某次观测的随机偏离不会告诉我们另一条记录往哪边偏；同分布表示各次记录遵循同样的统计规则。比如测量过程中温度持续变化，记录的均值也在漂移，就需要先处理这种条件变化。
为什么分母是根号n？独立观测的方差相加，n个观测总和的方差是单次的n倍。求平均又要把总和除以n，而一个量除以n时，它的平方偏离会除以n²。两个变化合起来，均值的方差是原来的1/n；标准差需要再开平方，于是得到1/√n。若单次观测的标准差为0.7 nm，100次独立观测的SE为0.07 nm，400次为0.035 nm。把精度提升到误差减半，需要4倍的独立观测。
拍摄分子运动时，照片之间通常会保留联系。假设每隔很短时间记录一次链形，链还没来得及明显改变，下一幅照片就拍好了。这些帧能细致地记录运动，却不等于同样多次独立观察：把一张照片复制100次，仍只见过一种姿态。真实轨迹处在完全复制和完全独立之间，近处的帧通常相似，间隔拉长后联系逐步减弱。因此，选择拍摄间隔与选择拍摄总时长，解决的是两个问题：前者决定能看清多快的变化，后者关系到是否看到了足够多的状态。下面用一个带相关性的数列把这种差别算出来。
1953年，Prince E. Rouse研究稀溶液中卷曲高分子的黏弹性时，把链划分成适合统计描述的部分，并将各部分相互协调的运动纳入同一理论。连接点的移动会同时改变相邻部分的状态，因而整条链的运动包含多种松弛过程。这个研究思路解释了为什么“链上各处怎样连接”和“变化需要多长时间”必须一起考虑，也为我们理解轨迹中的相关性提供了具体的高分子图景。[2]
一个连接点移动，会改变它两侧的链段
为了把相关性的影响单独看清楚，下方实验用一个标量序列。想象我们记录链上某个标记点沿指定方向的坐标X。把它的长期平均位置记为μ，当下偏离平均位置多少记为z，所以X=μ+z。下一步保留前一步偏离的φ倍，再加上一次新的随机扰动ε。φ读作“斐”，没有单位；ε读作“艾普西隆”，在这里与z一样使用nm。φ=0时，前一步的偏离全部丢开；φ=0.95时，前一步偏离的大部分会延续到下一步。
代码让μ保持4 nm，让每一帧的总体标准差都保持0.7 nm。为做到这一点，初始偏离从均值0、标准差0.7 nm的正态分布抽取，每次新扰动的标准差设为0.7√(1−φ²) nm，而且各次扰动相互独立。验证这个选择只需要方差相加：上一帧贡献φ²σ²，新扰动贡献(1−φ²)σ²，加起来仍是σ²。这样改变φ时，我们比较的是联系的持续程度，单帧分布的宽度保持相同。正态分布就是常见的钟形分布，它描述有正有负的坐标偏离。
在这个平稳序列中，相隔k步的相关系数是φᵏ，间隔越长，联系越弱。计算均值方差时，除了每帧自己的方差，还要把不同帧之间共同涨落的贡献算进去。相隔k步的配对有n−k组，两个排列方向都要计数，于是得到下面的相关性因子gₙ。Var是方差的英文缩写，公式第一行表示：先按独立观测算方差，再乘上这个因子。φ为0时，gₙ回到1；正相关时，它大于1。
同样记录许多帧，相关性改变了多少精度
在φ=0.95、n=400时，若按独立观测计算，理论SE是0.035 nm；计入相关性后，理论SE约为0.213 nm。同样的均值精度，相当于约10.78个同方差的独立观测。记录400帧仍然有用：我们保留了过程，也比只记录一帧知道得更多，只是新增信息没有按文件数量增加得那样快。在实际研究中，可以延长观测总时间、增加独立起点，并检查不同时间间隔的相关程度，再决定怎样估计误差。
这里的坐标序列用来隔离统计效应，步号没有对应某种真实分子的秒数。不同分子、不同温度甚至同一轨迹里的不同观测量，都可能有不同的相关时间。因此，“隔十帧取一次”需要由具体数据的时间结构来支持。对于一条始终困在某个状态附近的轨迹，单纯间隔抽帧还不能补上其他状态；先看轨迹走到了哪里，再估计它提供了多少近似独立的信息，两步都需要做。
04AI也需要分清一幅新图与一个新对象
统计分布与AI的联系，比给材料性质拟合一条曲线更深。《高分子结构基础：连接、链长与尺度》的回归模型为输入给出一个刚度预测；如果我们关心一条分子链的多种可能姿态，就希望模型能够表达不同状态及其出现机会。一个总是输出“平均姿态”的模型，可能把两个常见构象折中成一个很少出现的形状。对生物大分子而言，知道哪些构象能够出现、它们各占多少，以及外界条件怎样改变这些比例，往往和预测一个中心值同样重要。
1985年，David Ackley、Geoffrey Hinton和Terrence Sejnowski发表了关于Boltzmann机器学习算法的论文。网络用随机单元描述可能状态，通过调整连接，让内部产生的模式分布与训练例子相联系。这里出现了一条连接统计物理和机器学习的思路：学习的对象可以是一组状态的分布。今天读这篇论文，不必立即计算复杂网络的全部概率；先认识到“让模型产生恰当的多样性”本身就是一种学习任务，便能理解为什么生物大分子的AI研究需要走出单张结构图。[3]
让模型学会“哪些状态常出现”
不过，模型能从数据里学到什么，还取决于我们怎样安排训练与检验。假设一份样品拍了12幅图，120份样品共得到1440条记录。把这些行随机打散后分成训练集和测试集，常常会让同一份样品的照片出现在两边。模型可能通过背景、局部纹理或其他稳定特征认出这份样品。在“预测已经见过的样品的另一幅图”这个任务里，认识样品确实有帮助；如果研究目标是“预测一份新样品”，就应把完整样品留给测试。
我们可以设计一个很直接的对照来观察它。先为120份虚拟样品各生成8个随机数，作为该样品的指纹。拍摄每一帧时，在指纹上加一点很小的扰动，同一样品的12帧就仍然很相似。再把样品随机分成A、B两类，各60份；这些标签与指纹之间没有预设规律。这样，新的样品来自同一种随机生成过程，过去某个指纹属于A还是B，不会给另一个新指纹提供稳定的判断依据。
分类器采用最邻近的方法：收到一条测试记录，就在训练记录里寻找最相似的一条，把它的类别作为预测。相似性用8维特征的平方距离衡量，也就是8个分量分别作差、平方，再相加。程序先根据训练集计算各列的中心和尺度，让不同列可以在同一距离里比较，再把同一套转换用于测试集。读到这里，你已经可以预测实验结果：如果训练集中保存着同一样品的其他帧，它们几乎就是现成的近邻。
| 划分方式 | 训练与测试共有的样品 | 测试准确率 |
|---|---|---|
| 随机留出360条记录 | 115份 | 100.0% |
| 完整留出30份样品，共360条记录 | 0份 | 52.2% |
固定随机种子的这次运行里，逐行划分得到了100%的准确率。完整留出样品以后，准确率约为52.2%，接近这类平衡随机标签问题的机会水平。前一个结果说明近邻方法成功认出了已见样品留下的指纹；后一个结果与我们事先设定的“新样品标签没有可学规律”相符。这个对照让评价目标变得可见：测试记录的来源改变以后，我们考查的能力也随之改变。表中的数值由下面的代码实际计算，可以修改种子重做整个实验。
今后把构象交给图神经网络时，也需要先解决这件事。可以把原子或残基作为节点，把选定的连接关系作为边，再把坐标或距离放入特征；同一轨迹的相邻帧会生成相似的图。若目标是预测新序列，就按序列划分；若目标是评价新实验批次，就按批次划分；若目标是研究已知分子的未来演化，则保留时间顺序，让过去与未来各在相应的位置。选择更复杂的网络并不会自动改变数据之间的联系，科学问题仍然决定应在哪个层次上留出测试对象。[5]
实际训练前，还可以让AI协助整理数据来源：从记录中提取序列编号、样品编号、制备批次、轨迹编号和时间戳，再检查哪些记录共享同一个来源。这些标记随后进入划分脚本，而不应只留在文件名里。训练完成后，按这些来源分别看误差，可以发现模型在哪类对象上表现稳定、在哪些条件下需要增加样本。这样，AI既参与预测，也参与建立可追溯的数据组织方式。
05把构象、误差和AI评价放进一次计算
下面的完整例子把三个问题放在一起做：生成独立珠链构象并统计尺寸，重复抽取独立或相关序列以比较均值的波动，再用虚拟样品检查训练与测试划分。三段实验各有明确的对象。第一段处理三维链形状，第二段只控制一个坐标观测量的时间相关性，第三段使用8维指纹研究样品身份。它们共享统计思路，各自保留回答当前问题所需的最少变量。
程序使用NumPy处理数组、使用Matplotlib绘图，运行后在当前目录建立statistics_outputs文件夹，保存六幅单图、六联组图和一份数值文件。随机种子使抽样过程可以复现。链方向由三维正态向量归一化得到，利用其没有偏好方向的性质在球面上均匀抽样；cumsum把链段位移依次加起来，得到每颗珠子的位置。axis指定沿哪一维运算，例如沿坐标维度求长度，或沿记录维度求均值。
第二段把“重复整个实验”直接写进数组：每一行是一轮400帧的观测，总共2000行。先在每行内部求平均，再在2000个均值之间计算标准差，就能检验SE公式。如果把顺序反过来，先把所有数展平，再求一个标准差，得到的主要是单帧分布的宽度。代码里看似简单的维度选择，对应着你究竟要衡量哪一种波动。
完整Python例子
"""9.8.2: conformations, correlated observations and grouped AI evaluation."""
from pathlib import Path
import json
import numpy as np
import matplotlib
matplotlib.use("Agg")
import matplotlib.pyplot as plt
from matplotlib import font_manager
output = Path("statistics_outputs")
output.mkdir(exist_ok=True)
rng = np.random.default_rng(20261023)
# 1. 独立生成2000条三维等长珠链：每条32段，每段1 nm。
# 正态向量归一化后，方向均匀分布在球面上。
directions = rng.normal(size=(2000, 32, 3))
directions /= np.linalg.norm(directions, axis=2, keepdims=True)
positions = np.concatenate([np.zeros((2000, 1, 3)),
np.cumsum(directions, axis=1)], axis=1)
end_vectors = positions[:, -1, :]
distances = np.linalg.norm(end_vectors, axis=1)
print("链的平均端到端距离 / nm:", round(distances.mean(), 4))
print("平均端到端向量 / nm:", end_vectors.mean(axis=0).round(4))
# 2. 用标量随机序列隔离相关性的影响。
# z代表一个观测量相对均值的偏离；phi决定前一帧的影响保留多少。
# 这是统计教学模型，步号没有映射为真实分子的物理时间。
mu, sigma, n, repetitions = 4.0, 0.7, 400, 2000
def correlated_series(phi, repeats, frames):
z = np.empty((repeats, frames))
z[:, 0] = rng.normal(0, sigma, repeats)
scale = sigma*np.sqrt(1-phi**2)
for t in range(1, frames):
z[:, t] = phi*z[:, t-1] + rng.normal(0, scale, repeats)
return mu+z
def exact_mean_se(phi, frames):
lag = np.arange(1, frames)
inflation = 1 + 2*np.sum((1-lag/frames)*phi**lag)
return sigma*np.sqrt(inflation/frames)
independent = correlated_series(0.0, repetitions, n)
correlated = correlated_series(0.95, repetitions, n)
summary = {}
for label, values, phi in [("independent", independent, 0.0),
("correlated", correlated, 0.95)]:
mean_sd = values.mean(axis=1).std(ddof=1)
naive_se = np.mean(values.std(axis=1, ddof=1)/np.sqrt(n))
summary[label] = dict(mean_sd=float(mean_sd), naive_se=float(naive_se),
exact_se=float(exact_mean_se(phi, n)))
print(label, "重复实验均值的标准差:", round(mean_sd, 4),
"逐帧独立公式给出的SE:", round(naive_se, 4))
# 3. 给120个虚拟样品各保存12帧。样品指纹在帧间保留。
# A/B标签按样品随机分配，构造一个“新样品上无可学规律”的对照。
groups = np.repeat(np.arange(120), 12)
centers = rng.normal(size=(120, 8))
features = centers[groups] + rng.normal(0, .025, (len(groups), 8))
sample_labels = np.repeat([0, 1], 60)
rng.shuffle(sample_labels)
labels = sample_labels[groups]
row_test = np.zeros(len(groups), dtype=bool)
row_test[rng.permutation(len(groups))[:360]] = True
heldout = rng.permutation(120)[:30]
group_test = np.isin(groups, heldout)
def nearest_neighbor(test):
train = ~test
# 缩放参数只从训练记录估计；测试记录使用同一套参数。
center = features[train].mean(axis=0)
scale = features[train].std(axis=0)
a = (features[test]-center)/scale
b = (features[train]-center)/scale
squared = (a*a).sum(axis=1)[:, None] + (b*b).sum(axis=1)[None, :] - 2*a@b.T
prediction = labels[train][np.argmin(squared, axis=1)]
return prediction, float(np.mean(prediction == labels[test]))
scores = {}
for name, test in [("row", row_test), ("group", group_test)]:
prediction, accuracy = nearest_neighbor(test)
train_groups, test_groups = set(groups[~test]), set(groups[test])
scores[name] = dict(accuracy=accuracy,
overlapping_groups=len(train_groups & test_groups),
test_rows=int(test.sum()), test_groups=len(test_groups))
print(name, "准确率:", round(accuracy, 4),
"两侧共有样品数:", scores[name]["overlapping_groups"])
assert scores["group"]["overlapping_groups"] == 0
# 4. 所有图表由上面的同一批数据生成，保存为SVG与PNG。
available = {f.name for f in font_manager.fontManager.ttflist}
font = next((s for s in ["Microsoft YaHei", "Noto Sans CJK SC", "SimHei"]
if s in available), "DejaVu Sans")
plt.rcParams.update({"font.family": font, "font.size": 13,
"axes.spines.top": False, "axes.spines.right": False,
"axes.edgecolor": "#82968e", "text.color": "#203b39",
"axes.labelcolor": "#203b39", "axes.unicode_minus": False,
"svg.fonttype": "path", "svg.hashsalt": "ai4s-statistics-20261023"})
green, orange, blue = "#00796f", "#b46b36", "#6170a4"
panels = ["conformations", "trajectory", "means", "precision", "split_row", "split_group"]
def draw(ax, name):
ax.grid(color="#e4eae6", zorder=0, linewidth=.7)
if name == "conformations":
ax.hist(distances, bins=np.linspace(0, 15, 31), density=True,
color=green, alpha=.75, edgecolor="white", zorder=2)
ax.axvline(distances.mean(), color=orange, lw=2, label="平均距离")
ax.set(xlabel="端到端距离 R / nm", ylabel="概率密度 / 每nm", xlim=(0, 15))
ax.set_title("同一链模型的2000幅构象", loc="left", pad=13, fontsize=14)
ax.legend(frameon=False, fontsize=11)
elif name == "trajectory":
ax.plot(independent[0], color=green, alpha=.6, lw=1, label="相邻帧独立")
ax.plot(correlated[0], color=orange, lw=1.6, label="相关系数 φ = 0.95")
ax.axhline(mu, color="#777777", ls="--", lw=1)
ax.set(xlabel="记录步号", ylabel="示意观测量 X / nm", xlim=(0, n), ylim=(1.4, 6.6))
ax.set_title("同样400帧，不同的信息重复程度", loc="left", pad=13, fontsize=14)
ax.legend(frameon=False, fontsize=10, loc="upper right")
elif name == "means":
bins=np.linspace(3.2, 4.8, 45)
ax.hist(correlated.mean(axis=1), bins=bins, density=True, color=orange, alpha=.6, label="相关序列")
ax.hist(independent.mean(axis=1), bins=bins, density=True, color=green, alpha=.65, label="独立序列")
ax.axvline(mu, color="#324e45", ls="--", lw=1.2)
ax.set(xlabel="一次实验的平均值 / nm", ylabel="概率密度 / 每nm", xlim=(3.2, 4.8))
ax.set_title("重复2000次，平均值会怎样波动", loc="left", pad=13, fontsize=14)
ax.legend(frameon=False, fontsize=11)
elif name == "precision":
counts=np.unique(np.logspace(1.3, 3.6, 80).astype(int))
for phi, color, label in [(0, green, "独立帧"), (.95, orange, "φ = 0.95")]:
ax.loglog(counts, [exact_mean_se(phi, int(m)) for m in counts],
lw=2.4, color=color, label=label)
for count in [100, 400]:
value=exact_mean_se(0, count)
ax.scatter(count,value,color=green,zorder=4)
ax.annotate(f"{count}帧 / {value:.3f}", (count,value),
xytext=(6,7), textcoords="offset points",fontsize=10)
ax.set(xlabel="记录帧数 n", ylabel="平均值的标准误差 / nm")
ax.set_title("先考虑相关性，再计算精度", loc="left", pad=13, fontsize=14)
ax.legend(frameon=False, fontsize=11)
else:
test=row_test if name=="split_row" else group_test
for mask,color,label in [(~test,green,"训练记录"),(test,orange,"测试记录")]:
ax.scatter(features[mask,0],features[mask,1],s=11,c=color,alpha=.65,label=label)
key="row" if name=="split_row" else "group"
title="逐帧随机划分" if key=="row" else "整份样品留出"
ax.set_title(title+f"：准确率 {100*scores[key]['accuracy']:.1f}%",loc="left",pad=13,fontsize=14)
ax.set(xlabel="指纹特征1（无量纲）",ylabel="指纹特征2（无量纲）",
xlim=(-3.5,3.5),ylim=(-3.5,3.5))
ax.legend(frameon=False,fontsize=10,loc="upper left")
for name in panels:
fig,ax=plt.subplots(figsize=(5.2,4.5),layout="constrained")
draw(ax,name)
fig.savefig(output/f"{name}.svg",metadata={"Date":None})
fig.savefig(output/f"{name}.png",dpi=180)
plt.close(fig)
fig,axes=plt.subplots(2,3,figsize=(16.2,10),layout="constrained")
for ax,name in zip(axes.flat,panels):draw(ax,name)
fig.suptitle("从构象分布到可信的AI评价\n独立构象与相关序列为不同的教学模型",fontsize=20)
fig.savefig(output/"statistics_diagnostics.svg",metadata={"Date":None})
fig.savefig(output/"statistics_diagnostics.png",dpi=220)
plt.close(fig)
# 记录数值、模型条件及少量构象，供网页交互和复核使用。
payload={"seed":20261023,"n_chains":2000,"segments":32,"bond_nm":1,
"mean_R":float(distances.mean()),"rms_R":float(np.sqrt(np.mean(distances**2))),
"mean_vector":end_vectors.mean(axis=0).tolist(),"std_R":float(distances.std(ddof=1)),
"photos":positions[:24].round(7).tolist(),"distances":distances.tolist(),
"mean_model":{"mu":mu,"sigma":sigma,"n":n,"phi":.95,"repetitions":repetitions},
"summary":summary,"scores":scores,
"exact_neff":float(sigma**2/exact_mean_se(.95,n)**2)}
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print("图表与数值已保存至：",output.as_posix())
链的平均端到端距离 / nm: 5.2150 平均端到端向量 / nm: [-0.0674 -0.1108 -0.0161] independent 重复实验均值的标准差: 0.0356 逐帧独立公式给出的SE: 0.0349 correlated 重复实验均值的标准差: 0.2145 逐帧独立公式给出的SE: 0.0329 row 准确率: 1.0000 两侧共有样品数: 115 group 准确率: 0.5222 两侧共有样品数: 0 图表与数值已保存至：statistics_outputs
从独立构象到可信评价 · 一次运行的六幅结果图
A · 同一模型独立抽取2000幅构象，尺寸形成一份分布。
B · 单帧总体方差相同，连续记录可以有不同的相关性。
C · 重复整个400帧实验2000次，相关序列的均值分布更宽。
D · 绿色曲线上的两个点显示4倍独立观测让SE减半。
E · 按行划分时，同一样品的帧出现在训练和测试两侧。
F · 按样品划分后，一份样品的全部记录进入同一侧。
先看A图。横轴是端到端距离，纵轴是概率密度，也就是每单位长度中分配了多少概率。某根柱子的高度乘以宽度，才是距离落在该区间内的比例；所有柱子的面积相加为1。因此，密度的单位是每nm，数值本身也可以大于1。C图中独立实验的均值集中在很窄的区间里，柱子较高，正是因为相同的总概率挤进了更窄的范围。读图时同时看宽度和面积，就不会把柱子的高度误认为某种状态的直接概率。
B图保留记录顺序，能看到橙色相关序列常在同一方向连续偏离均值；绿色独立序列每一步重新抽样。两者的单帧总体均值和方差相同，连续偏离却更容易让一整段观测的平均值一起偏高或偏低。C图把这个后果显示出来：重复2000轮以后，相关序列均值的分布明显更宽。D图再把它概括成“记录数量与均值精度”的关系，图上的100帧与400帧标记对应前面计算的0.07与0.035 nm。
E、F图展示同一批样品指纹的前两个分量，每团彼此很近的点来自同一样品。E图里，绿色训练记录和橙色测试记录常混在同一小团；F图里，每份样品整体落在一种颜色中。分类器计算距离时使用全部8个分量，图只画出其中两维，方便看清划分方式。两个坐标范围保持一致，读者可以直接追踪同一团点怎样改变身份，而不必猜测差异是否来自缩放。
把这些计算带回生物大分子研究，可以形成一条具体工作顺序。先确定对象与条件，为序列、链长、溶液和轨迹保存标记；再查看构象及观测量随时间的变化，判断记录是否已经覆盖关心的状态；随后用适合依赖结构的方法估计均值精度；最后按照希望推广到的新对象划分AI数据。若研究的是不同序列的蛋白质，增加同一序列的许多相邻帧能帮助刻画它的运动，却不能替代新序列带来的信息。样品数量和每份样品记录多长，分别对应研究设计中的两个选择。
改动代码，检查“记录更多”意味着什么。把独立序列的每一帧复制10遍，再按新的记录数量套用s/√n。与原来相比，公式给出的误差会接近缩小到原来的1/√10，而每轮实验的均值完全不变。解释两者为什么矛盾。再把指纹实验中的每份样品帧数增加一倍，观察它增加的是样品种类，还是已知样品的重复记录。
展开思路
复制后的相邻记录完全相关，独立观测的公式已不适用于扩充后的行数。每轮平均数没有变化，因此重复整轮实验所得均值的波动也没有变化。指纹实验增加帧数以后，120份样品仍是120份；它改善了对已有样品指纹的记录，新增样品上的标签仍由原来的随机规则决定。
最后回到链的尺寸。一个人从家向东走1 km，另一天向西走1 km，两次位移相加再平均可以是0，但两次离家的距离都是1 km。向量记录方向，距离记录大小，平均的顺序会改变答案。下方关系中的双竖线表示取向量长度，尖括号表示对构象取平均。在没有偏好方向的链模型中，各方向的末端位移会互相抵消；每个构象的首尾距离则仍然为正。
这次2000个构象的平均端到端向量约为(−0.067，−0.111，−0.016) nm，已经比较接近原点；平均端到端距离约为5.215 nm。前一个结果在问“末端整体偏向哪一边”，后一个在问“末端通常离起点多远”。第五节会从这个差别出发，把每一段的方向相加，解释链尺寸怎样随链长变化。接下来的第三、四节先认识蛋白质、糖链与核酸，以及它们所处的水、温度和电荷环境，让这些统计量对应到具体分子。
资料与延伸阅读
- Brown, R. (1828). 关于1827年观察的简要报告，记述植物颗粒及其他材料的微观运动。原始论文扫描件。肖像来源与权利信息见图注。
- Rouse, P. E. (1953). A Theory of the Linear Viscoelastic Properties of Dilute Solutions of Coiling Polymers. Journal of Chemical Physics, 21, 1272–1280. 原始论文。本节借其协调运动的思路说明相关性，标量实验另外采用明确给出的随机序列。
- Ackley, D. H., Hinton, G. E., & Sejnowski, T. J. (1985). A Learning Algorithm for Boltzmann Machines. Cognitive Science, 9, 147–169. 作者提供的原始论文。
- NumPy. 标准差函数与ddof参数。代码使用ddof=1估计样本方差，再开平方；本节的总体方差、均值方差与相关性因子按正文定义推导。
- scikit-learn. 交叉验证、分组数据与时间序列。完整例子用NumPy实现划分与近邻计算，便于逐步查看每个对象进入了哪一侧。